Pesquisadores identificam variantes genéticas raras associadas ao fumo e ao uso de álcool
Neste estudo:
– Equipes de pesquisa internacionais analisaram centenas de milhares de amostras de 17 estudos de sequenciamento de exoma completo para identificar variantes de genes raros associados ao fumo e ao uso de álcool.
– Eles identificaram variantes raras em 117 regiões do DNA como estando associadas a aspectos específicos do uso de nicotina e álcool, incluindo alguns em genes já conhecidos por influenciar essas características.
O uso de tabaco e álcool são fatores de risco modificáveis que respondem por mais doenças e mortes nas sociedades ocidentais do que qualquer outro fator de risco ou condição de saúde.
Tanto o uso do tabaco quanto do álcool são, pelo menos em parte, determinados geneticamente, e elucidar os fatores genéticos subjacentes pode ajudar a prevenir ou melhorar o uso dessas substâncias e suas consequências.
O Dr. David M. Brazel, da Universidade de Minnesota, Yu Jiang e Jordan Hughey, da Penn State College of Medicine, bem como colegas de mais de duas dezenas de instituições em nove países, identificaram recentemente variantes genéticas raras que podem influenciar o risco do tabaco ou uso de álcool.
“Ativados por tecnologias de sequenciamento e genotipagem econômicas, conjuntos de dados genéticos em grande escala com milhões de indivíduos nos permitiram identificar vários genes novos para o comportamento do vício, cuja descoberta tem forte relevância para a saúde pública”, diz Dr. Dajiang Liu, dos investigadores seniores do estudo.
Grandes conjuntos de dados permitem a identificação de variantes genéticas raras
Numerosos estudos de associação do genoma (GWAS) já investigaram genes subjacentes ao uso de álcool e tabaco.
No entanto, variantes genéticas raras, especialmente aquelas que abolem a função normal de uma proteína, têm maior potencial para revelar os mecanismos biológicos subjacentes a tais características complexas. Eles também costumam ter um efeito maior no risco de doenças do que as variantes comuns.
No entanto, poucos estudos examinaram variantes raras – comumente definidas como ocorrendo em cerca de um em 1.000 indivíduos ou menos – porque grandes tamanhos de amostra são necessários para qualquer conclusão confiável.
A equipe de pesquisa internacional realizou a maior meta-análise até hoje de variantes genéticas raras associadas ao uso de nicotina e álcool (veja a Figura).
Eles desenvolveram novos métodos estatísticos para integrar dados de 17 estudos para suas análises. Cada estudo mediu mutações raras nos exomas dos participantes, que são as seções de DNA que codificam proteínas.
Os tamanhos de amostra combinados variaram de 152.348 a 433.216, dependendo do aspecto específico (ou seja, fenótipo) do uso de nicotina ou álcool analisado.
Os pesquisadores avaliaram cinco fenótipos: cigarros fumados por dia, maços em anos (uma medida da exposição total à nicotina na vida), início do tabagismo (se uma pessoa fumou pelo menos 100 cigarros durante a vida), idade de início do tabagismo e número de alcoólatras bebidas por semana.
Regiões de DNA associadas a traços de fumo ou uso de álcool
No total, a equipe identificou variantes raras em 171 regiões de DNA em todo o genoma que foram associadas aos cinco fenótipos.
Essas variantes juntas explicaram 1,0% a 2,2% da variância fenotípica para as cinco características e contribuíram significativamente para a hereditariedade do fumo e do uso de álcool.
Algumas dessas variantes estavam em genes previamente implicados no fumo e no uso de álcool.
Por exemplo, o estudo detectou uma forte associação entre uma variante do gene CHRNA5, que codifica um receptor de nicotina, e o número de cigarros fumados por semana.
O GWAS anterior também descobriu que uma variante do CHRNA5 explicava cerca de 1 por cento da variação fenotípica da quantidade de fumo.
O novo estudo também sugeriu uma associação entre uma variante do gene ADH1B, que codifica uma enzima que metaboliza o álcool, e o número de bebidas por semana.
Variantes em dois outros genes, NAV2 e SERPINA1, foram significativamente associadas ao início do tabagismo e ao número de bebidas por semana, respectivamente (veja a Figura).
“A partir dessas descobertas, esperamos descobrir mecanicamente como essas mutações funcionam”, diz o Dr. Liu. “Também esperamos desenvolver medicamentos que podem imitar as funções desses genes e, assim, ajudar as pessoas a parar de fumar e beber, independentemente de serem portadores da mutação ou não.”
Uma limitação deste estudo, que compartilha com quase todas as metanálises de traços psiquiátricos, foi que a grande maioria das amostras veio de indivíduos com ancestrais europeus; menos de 9.000 amostras eram de ascendência africana.
Esse desequilíbrio é significativo porque os riscos genéticos para muitas características variam amplamente entre as diferentes populações.
Além disso, novos medicamentos geralmente são desenvolvidos com base na população em que as descobertas genéticas são feitas. “Expandir esta pesquisa em populações de ancestrais não europeus seria muito significativo para compreender como a genética influencia o tabagismo e a dependência de álcool em populações mundiais”, diz o Dr. Liu.
Este estudo foi financiado por concessões NIDA DA037904, DA040177 e DA017637-13.
Descrição de texto da figura:
A figura ilustra o desenho e as principais descobertas do estudo para identificar variantes genéticas raras relacionadas ao álcool e ao fenótipo do fumo. Uma barra larga no topo representa o DNA genômico. As áreas em azul claro indicam regiões não codificantes de DNA, que são intercaladas com sequências de DNA codificantes de três genes hipotéticos, representados por três seções vermelhas à esquerda, três seções amarelas no meio e duas seções verdes à direita. As três caixas vermelhas, amarelas e verdes abaixo dessa barra representam as sequências de codificação combinadas para os três genes hipotéticos conforme são encontrados no exoma. Três setas azuis apontando das três caixas coloridas para a caixa de texto indicam que os pesquisadores analisaram essas sequências de exoma para variantes genéticas raras. Conforme indicado por três setas azuis apontando para fora da caixa de texto, essas análises identificaram variantes em quatro genes que estavam associados a fenótipos específicos (indicados por setas azuis apontando para baixo dos nomes dos genes para as funções). Entre eles estavam o CHRNA5, que estava associado ao número de cigarros fumados por semana, à esquerda; ADH1B e SERPINA1, ambos associados ao número de drinques por semana, no meio; e NAV2, associado à iniciação ao tabagismo, à direita.
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